Прыгающие гены, или Зачем эволюция замусорила ДНК
Большая часть ДНК человека приходится на разнообразный генетический мусор: простые повторы нуклеотидов, фрагменты вирусных геномов, гены, переставшие функционировать миллионы лет назад, или обрывки генов, которые не выполняют никакой функции. Некоторые последовательности нуклеотидов могут внезапно менять расположение в геноме или плодить многочисленные копии. За это их называют прыгающими, эгоистичными генами, мобильными элементами (транспозонами). Ученые раньше рассматривали их как паразитов, сейчас распространено мнение, что они влияют на эволюцию.
Мобильные элементы в ДНК открыла американская исследовательница Барбара Мак-Клинток в конце 1940-х годов. Прошло почти тридцать лет, прежде чем научное сообщество поверило в то, что геном организма не статичен, а способен меняться, причем в течение жизни одной особи. Пониманию этого помогли работы советских ученых, которые в 1976 году выявили мобильные элементы в геноме мухи-дрозофилы. И все же научный мир долго не осознавал того факта, что, как выяснилось после полной расшифровки генома человека в 2000 году, половина его занята этими странными блуждающими образованиями.
Сейчас известно, что ДНК многих животных, включая человека, в той или иной степени состоит из мобильных элементов. Большая их часть "молчит", то есть никак себя не проявляет. Но некоторые способны мобилизоваться и запустить цепочку реакций, приводящих к опасной мутации.
"Мобильные элементы представляют собой паразитические последовательности ДНК. Смысл их существования - в увеличении числа собственных копий в геноме. Однако эволюция иногда использует их в интересах организма-хозяина. Например, ген RAG участвует в перестроении иммуноглобулиновых цепей в процессе созревания лимфоцитов. Гены синситинов, которые произошли от эндогенных ретровирусов, способствуют образованию плаценты у млекопитающих", - рассказывает РИА Новости Геннадий Чураков, сотрудник Института экспериментальной патологии Университета Мюнстера (Германия).
Мобильные элементы - это по-разному организованные небольшие последовательности нуклеотидов размером от семидесяти до десяти тысяч нуклеотидных пар, что, вообще говоря, сравнимо с некоторыми короткими рабочими генами. Как и вирусы, они не могут функционировать самостоятельно, вне клетки хозяина. Однако устроены мобильные элементы проще, чем вирусы, и в отличие от них не способны самостоятельно покинуть клетку организма.
Запертые в геноме, транспозоны тем не менее перемещаются по ДНК, создают и встраивают в нее свои копии. Ученые полагают, что мобильные элементы легче приспособить для какой-то полезной работы.
"Это строительный материал эволюции. При получении полезной функции копия теряет мобильность", - подчеркивает Чураков.
Патогены или помощники эволюции?
Некоторые мобильные элементы вырезают сами себя из ДНК с помощью фермента транспозазы и вставляют в другое место - довольно случайным образом. Их называют ДНК-транспозонами. В геноме бактерий они выполняют важную функцию обмена генетической информацией между разными видами. Так, например, переносятся гены устойчивости к антибиотикам. У человека ДНК-транспозоны неактивны.
Другой класс генетических паразитов - ретротранспозоны, названные так из-за особого механизма размножения. С элемента снимается копия в виде РНК и затем копируется в ДНК с помощью фермента обратной транскриптазы.
Ретротранспозоны могут самостоятельно хозяйничать в геноме, выполняя как полезные функции, так и портя ДНК хозяина.
Например, эндогенные ретровирусы (HERV) особо активны у больных ревматоидным артритом, множественными склерозами, амиотрофическим латеральным склерозом и определенными видами рака желудочно-кишечного тракта. Однако прямых доказательств того, что эта разновидность ретротранспозонов влечет за собой болезнь, а не просто сопутствует ей, нет. Влияние этих прыгающих генов на нервные патологии, такие как шизофрения, тоже пока исследуется.
Ретротранспозоны связаны с мутациями, вызывающими гемофилию А - несвертываемость крови, миодистрофию Дюшенна, бета-талассемию (недостаток гемоглобина). Мышечная дистрофия типа Фукуяма, распространенная среди японцев, тоже связана со вставкой копии ретротранспозонов. В целом мобильные элементы имеют отношение примерно к сотне генетических заболеваний.
С точки зрения эволюции встраивание ретротранспозона в какой-то ген не всегда играет негативную роль. Так, у большинства видов китов нет зубов. И это связано с тем, что в один из генов, необходимых для их роста, внедрена копия ретротранспозона. Зато киты приобрели замечательный фильтрующий планктон орган из китового уса, который ближе по структуре к волосу.
Ретротранспозоны помогают отследить эволюцию вида. Ведь однажды встроенная в ДНК копия никуда из этого места генома не перемещается. И если мы ее видим у двух видов, но не видим у третьего, то первые два вида, скорее всего, ближе друг к другу.
Возможна ли зачистка генома
Излишняя подвижность геномных паразитов, их способность плодить свои копии, которые могут поломать ДНК, вынудила клетку изобрести механизмы избавления от них. В частности, для этого используется особый тип коротких РНК - пивиРНК, помогающие специальному белку распознать опасность и убить активность транспозона. Это своего род иммунная система ДНК, блокирующая угрожающие генам мобильные элементы.
Другой механизм защиты - "каталог врагов". Если паразитическая ДНК мобилизуется, короткая РНК делает с нее копию, сравнивает с каталогом и, обнаружив совпадение, разрезает опасный элемент с помощью ферментов.
"Одноклеточная инфузория располагает двумя ядрами и специальным механизмом, который очищает вегетативное ядро от всех мобильных элементов. При этом система очистки (ДНК-сплайсинг) использует один из компонентов, полученный из "одомашненного" транспозона", - приводит еще один пример Геннадий Чураков.
Полностью очищать геном от транспозонов нельзя. По словам исследователя, часть их связана с работой клетки, как, например, Alu-повторы - вид ретротранспозонов, который есть у всех приматов, включая человека. Они регулируют активность генов, участвуют в процессах сплайсинга - собирания РНК генов из кусочков.
"Убрать все мобильные элементы мы не в состоянии, но, допустим, вырежем только те элементы, которые не играют активной роли в жизни клетки. Что будет? Размер нашего генома уменьшится примерно в два раза. Упадет неравномерная рекомбинация и резко замедлится... эволюция. Возможно, человеку придется распрощаться с разумной деятельностью, поскольку есть точка зрения, что активность ретротранспозонов типа LINE в нейронах помогает создавать необходимое разнообразие для образования ассоциативных цепочек", - поясняет исследователь.
Наверное, имеет смысл удалить те мобильные элементы, которые однозначно вызывают генетические дефекты. Это позволило бы избавиться от нескольких десятков генетических заболеваний. Но для этого сначала требуется тщательно изучить все функции "паразитов" в геноме человека.
Полностью чистый от транспозонов геном существует разве что у вирусов. У многоклеточного организма геном обычно сильно "заражен" паразитами, и это, как полагают ученые, расплата за возможность быстро меняться из поколения в поколение, приспосабливаясь к разным окружающим условиям, в том числе экстремальным. Если мобильных элементов в геноме ничтожно мало, то не исключено, что виду грозит вымирание, как, скажем, пчелам.
Между тем генные инженеры уже приспособили прыгающие гены для своих целей. Создав искусственный ДНК-транспозон под названием "спящая красавица", они выводят трансгенных животных для лабораторных опытов.
