Клин клином. Болезнетворная кишечная палочка может подавлять злокачественную опухоль
Вызывающая урологические болезни кишечная палочка способна подавлять развитие некоторых злокачественных опухолей. Содержащаяся в ней протеаза блокирует один из ключевых для развития рака белков. Применение этого соединения в качестве лекарства продлило жизнь мышам с онкологией.
Работа группы биологов из Лундского университета (Швеция) с такими выводами опубликована в Nature Biotechnology.
Для нормального роста и развития некоторых тканей необходимы транскрипционные факторы (белки, определяющие, когда и как часто будет считываться информация с ДНК в клетке) группы MYC. Однако излишнюю активность одного из них, с-MYC, связывают с онкологическими преобразованиями в тканях. Несмотря на все старания ученых, создать вещество, которое бы подавляло c-MYC, пока не удавалось.
В норме же MYC регулирует развитие коры и мозгового вещества почек. Медики отмечали, что рост коры иногда замедлен у детей, перенесших острые инфекционные заболеваниями почек. Это позволяет предположить, что на уровень MYC в почках влияют бактерии, вызывающие инфекцию.
Биологи из Лундского университета решили изучить это явление. Они проанализировали уровень экспрессии MYC у детей с острым пиелонефритом. Во время острой инфекции экспрессия MYC оказалась сильно снижена по сравнению с результатами, полученными от этих же пациентов после болезни. Эффект также подтвердился в экспериментах на эпителиальных клетках почек человека: те штаммы E. coli, которые вызывают урологические инфекции, снижали количество белка c-MYC в культуре клеток. Безвредный штамм кишечной палочки на уровень белка не повлиял.
Для дальнейшей работы исследователи выбрали хорошо изученный штамм E. coli 536, который за четыре часа снижал уровень c-MYC в человеческих клетках до значений ниже порога обнаружения. В геноме бактерии ученые определили участок, ответственный за это явление, и два конкретных гена в нем. Также авторы выяснили, что отделенная центрифугированием из суспензии бактерии жидкость сама по себе может снижать количество c-MYC в культуре клеток. Из этого ученые сделали вывод, что действующее вещество выделяется бактериями в окружающую среду.
С помощью масс-спектрометрии определили и само действующее вещество. Им оказался бактериальный фермент, расщепляющий белок (протеаза), Lon.
Lon - сериновая протеаза, и ее действие на c-MYC объясняется высоким содержанием остатков серина (14,4%) в этом белке. Однако это оказался не единственный механизм, с помощью которого бактерии управляли уровнем c-MYC. Инфицирование кишечными палочками заставляло клетки чаще помечать c-MYC фосфорилированием, отправляя белок разлагаться в протеасомы. Кроме того, бактерии влияли не только на уже существующий в клетке белок, но и препятствовали его экспрессии. Оказалось, что деградации подвергался и белок, запускающий экспрессию c-MYC.
Далее исследователи проверили, подавляет ли инфекция E. coli рост разных типов опухолей. Бактерии снизили уровень c-MYC в клеточных культурах лимфомы Беркитта, карциномы желудка, печени и толстой кишки. Отдельно жидкость из-под бактерий подавляла c-MYC в опухолевых клетках мочевого пузыря человека, малых дыхательных путей и мышиного мочевого пузыря.
Терапевтическое действие протеазы Lon проверили на мышиных моделях с раком мочевого пузыря. Мышам вводили по 100 микролитров раствора протеазы (250 микрограмм на миллилитр) или супернатанта из-под бактерий при помощи катетеров в мочевой пузырь. Контрольной группе вводили лишь буферный раствор. Течение заболевания оценивали по размеру и весу мочевого пузыря после завершения терапии. У животных, получавших терапию, эти показатели заметно снизились по сравнению с контрольной группой, но полностью опухоль не исчезла. Увеличилась и выживаемость животных.
Схожий результат показала терапия рака толстой кишки: у мышей снижалось количество полипов. Интересно, что мышам этой группы протеазу выдавали перорально, и вещество не теряло своего терапевтического эффекта. В обеих группах активность связанных с раком генов, которые регулируются транскрипционными факторами MYC, была подавлена. Также авторы работы отмечают, что они не наблюдали токсичного воздействия протеазы ни на клетки человека, ни на животные модели.
