"Внутриклеточные часы": за что вручена Нобелевка по физиологии и медицине
В Стокгольме названы имена обладателей Нобелевской премии по физиологии и медицине. Ими стали ученые, открывшие механизмы регуляции биологических внутриклеточных часов, - это профессор Джеффри Холл из Нью-Йорка, Майкл Розбаш из Канзас-Сити и Майкл Янг из Майами.
Суть их открытия состоит в том, что было найдено объяснение ритмам, которые присутствуют в организмах биологических существ на Земле вне зависимости от освещенности (дня и ночи). С давних времен добровольцами проводились эксперименты, подтверждающие, что суточные ритмы существуют. Исследователи надолго уходили в пещеры, закрывались в бункерах, чтобы проверить гипотезу существования ритмов бодрствования и сна в тех условиях, где организм лишен информации о световом дне, а также любых звуков. Выяснилось, что хотя сутки и растягиваются, по разным данным, от 25 до 27 часов, человек продолжает жить своими "суткоподобными" ритмами, почему и говорят о "циркадности" - подобии суток (слово происходит от латинского circa - "около" и dies - "день").
На растениях первые такие опыты провели еще в 1729 году: французский астроном Жан-Жак д'Ортуа Де Майран поместил в темную комнату гелиотроп и заметил, что его листья поднимаются и опускаются так же, как и на свету.
С тех пор аналогичные опыты повторялись многократно и вполне убедили ученых, что циркадные ритмы есть у всех, включая одноклеточные организмы и клетки в культуре. Понятно, что эти ритмы синхронизированы с вращением Земли.
В своих исследованиях хронобиологи ушли очень далеко, поставив опыты по извлечению отдельной клетки и проанализировав ее индивидуальные ритмы. Оказалось, что маленькая клеточка продолжает жить вне организма, соотнося свою активность с устоявшимися биоритмами. Более того, активность клетки из организма человека-"совы" будет отличаться от активности, взятой у "жаворонка".
Профессора американских университетов Джефри Холл, Майкл Розбаш и Майкл Янг разобрались в механизме циркадных ритмов и выявили гены, которые регулируют этот процесс.
В 1990 году Майкл Розбаш с коллегами открыли роль одного из генов в циркадных ритмах у дрозофилы (плодовая мушка). Ген, получивший название period (per), регулировал выработку белка (PER), уровень которого в организме колебался в светлое и темное время суток, причем колебания сохранялись при содержании дрозофил в темноте.
Периодическое снижение концентрации белка осуществлялось с помощью механизма отрицательной обратной связи: чем выше возрастала концентрация, тем меньше белок синтезировался. Ученые также специально изменили эти гены, получив две мутации. При первой мутации период изменений в концентрации белка становился короче, при второй - длиннее. То есть "биологические часы" мушек дрозофил с этими мутациями начинали спешить или отставать. Соответствующие изменения в концентрации белка PER коррелировали с уровнем двигательной активности у дрозофилы.
В лаборатории Розбаша и Холла были исследованы и два других гена дрозофил, связанные с циркадными ритмами, - cycle и clock. В дальнейшем исследования генетической основы циркадных ритмов были продолжены. В результате была сформировано модель транскрипционно-трансляционной осцилляции, то есть ритмически изменяющейся экспрессии генов.
Если говорить о человеке, то выяснилось, что причины синдрома раннего засыпания или позднего просыпания также можно найти в генах. "Виновником" раннего засыпания может быть мутация в гене hРer2 (h здесь от human - "человеческий"), а позднее просыпание связывают с изменившимся геном hPer3.
Как же регулируются здоровые клетки? Процесс запускают солнечные лучи. Начинают работать центральные часы организма, расположенные в головном мозге и состоящие из двух основных элементов - супрахиазматических ядер (СХЯ) гипоталамуса и эпифиза. Супрахиазматические ядра способны поддерживать автономный околосуточный ритм электрической активности и навязывают его внутриклеточным часам.
Внутриклеточные часы также относительно автономны: они могут поддерживать ритм активности в течение нескольких суток и даже недель при полной темноте. "Циферблат" этих часов разбит на две части, "день" и "ночь", а "стрелками" служат "превращения" белков-активаторов BMal1 и Clock. Эти белки сначала накапливаются в цитоплазме, потом переходят в ядро клетки и там прикрепляются к специальному участку на ДНК, который называется E-box.
При этом включаются в работу часовые гены Per и Cry. Это происходит рано утром. К полудню вырабатывается максимальное количество белков PER и CRY. Ночью они постепенно возвращаются в ядро и гасят активность белков BMal1 и Clock, образуя с ними прочный комплекс, что приводит к блокировке генов Per и Cry. Потом Per и Cry постепенно распадаются, высвобождаются молекулы BMal1 и Clock, чтобы начать новый суточный цикл.
