Ученые определили одну из причин развития смертельного рака
Рост опухоли провоцируют мутации в генах RAS.
Ученые из Северо-Западного университета заявили о том, что мутации в генах RAS, влияющих на присоединение RAS-белков к мембранам клетки и их сигнальную роль, являются причиной развития смертельного рака.
Превращение здоровых клеток в злокачественные связано с мутацией в генах RAS, которые кодируют малые G-белки, участвующие в передаче сигнала внутрь клетки. Семейство RAS включает в себя гены, кодирующие такие белковые молекулы, как HRAS, NRAS и две изоформы KRAS (KRAS4a и KRAS4b). Эти белки пронизывают мембрану клетки и связываются с гуанозинтрифосфатом (ГТФ), тем самым изменяя свою структуру и переключаясь в активированное состояние. Мутации, способствующие развитию рака, препятствует переходу RAS в неактивированное состояние.
Онкогенные мутации часто затрагивают участки белков, которые должны связываться с ферментами GAP, создавая новые изоформы. GAP провоцируют гидролиз (распад) гуанозинтрифосфата с образованием гуанозиндифосфата. Таким образом, нежелательная замена нуклеотидов либо снижает скорость гидролиза ГТФ, либо вовсе отменяет ее. Постоянно активированный RAS обуславливает чрезмерный рост и пролиферацию клеток.
Как подчеркивают исследователи, мутации в RAS отвечают за 30% случаев развития рака, в том числе за 95% случаев развития рака поджелудочной железы и 45% колоректального рака. Эти злокачественные опухоли тяжело поддаются лечению.
Ученые выделили KRAS-белки у пациентов, пораженных колоректальным раком, а также из образцов опухолей с помощью специфичных антител. Далее каждую молекулу идентифицировали с помощью метода, называемого протеомикой "сверху вниз" (top-down proteomics), когда через масс-спектрометрию определяется отношение массы к заряду ионов целых белков (при протеомике "снизу вверх" белки расщепляются, анализируются, а затем вновь собираются). Исследователям удалось определить содержание нормальной формы KRAS4b и его мутантных версий в клетках пациентов, а также их структуру.
